Kenali Penyakit Simpanan Lisosom

Rencana ini disediakan bersempena dengan Hari Penyakit Jarang Jumpa yang disambut pada 29 Februari 2024.

Sel manusia terdiri daripada pelbagai komponen asas untuk kemandirian sel tersebut. Antaranya termasuklah nukleus yang mengandungi kromosom yang mengekodkan maklumat genetik; mitokondria sebagai sumber jana kuasa tenaga kepada sel dan lisosom yang dianggap sebagai pusat kitar semula di dalam sel.

Lisosom ditemukan secara tidak sengaja oleh ahli biologi dari Makmal Fisiologi Kimia, Universiti Louvain, Belgium, Dr. Christian de Duve pada tahun 1949. Beliau berpendapat bahawa terdapat satu kantung yang berfungsi untuk menghancurkan membran yang menghalang enzim glukosa-6-fosfatase kepada substratnya dan proses ini mengambil masa untuk menghidrolisiskan membran tersebut. Kantung itu kemudiannya dikenali sebagai lisosom berdasarkan tindak balas enzim yang bersifat menghancur (lyse).

Struktur dan Peranan Lisosom

Lisosom merupakan organel kecil yang mempunyai membran dan bersaiz sekitar 0.1 mikrometer hingga 1.2 mikrometer. Lisosom mempunyai ciri yang unik, iaitu mempunyai pH berasid, mengandungi enzim hidrolisis yang aktif terhadap pH berasid, mempunyai membran yang terdiri daripada protein terglikosilat dan ketiadaan reseptor penerima manosa-6-fosfat.

Membran lisosom pula terdiri daripada dua lapisan fosfolipid dengan protein terglikosilat pada lapisan luar, manakala bagi lapisan dalam terdiri daripada protein khas, iaitu fosfolipid bis(monoasilglisero)-fosfat. Protein khas ini hanya terdapat dalam lisosom untuk mewujudkan keadaan persekitaran yang berasid di dalam lisosom supaya enzim hidrolisis kekal aktif (sekitar pH empat hingga lima) selain mengekalkan keadaan berasid tersebut hanya di dalam lisosom agar sitoplasma berada dalam keadaan neutral.

Di dalam lisosom, enzim hidrolisis bertugas sebagai pemecah sebatian makromolekul kompleks seperti glikosaminoglikan, sfingolipid, glikogen dan protein untuk ditukarkan kepada bentuk molekul yang lebih ringkas dan pendek. Molekul ringkas hasil degradasi enzim hidrolisis ini akan digunakan semula oleh sel dan tisu dalam badan manusia. Oleh hal yang demikian, lisosom digelar sebagai pusat kitar semula bagi sel.

Dianggarkan terdapat lebih 40 jenis enzim hidrolisis di dalam lisosom. Enzim ini disintesiskan di dalam retikulum endoplasma, diangkut ke dalam jasad Golgi untuk proses pematangan enzim dengan menambahkan kumpulan berfungsi manosa-6-fosfat kepada enzim pramatang tersebut sebelum dihantar ke dalam lisosom bagi menjalankan peranannya dalam hidrolisis makromolekul yang tidak digunakan.

Selain itu, lisosom bertanggungjawab dalam proses fagositosis dan autofagi di dalam sel. Proses fagositosis merupakan mekanisme pertahanan sel yang melibatkan bendasing seperti bakteria, sisa sel ataupun sel yang berusia yang perlu disingkirkan daripada badan dan dicernakan oleh vakuol fagosom.

Vakuol tersebut akan bergabung dengan lisosom. Lisosom akan bertindak membebaskan enzim hidrolisisnya untuk memusnahkan bendasing tersebut. Autofagi pula merujuk proses degradasi protein sitoplasma yang berasal daripada retikulum endoplasma di dalam kantung vesikel oleh lisosom.

Menariknya, lisosom terdapat di dalam semua jenis sel manusia, kecuali sel darah merah. Sel darah merah telah mengalami proses pembezaan yang ketara di dalam sum-sum tulang, yakni bentuk fizikalnya telah berubah supaya boleh membawa muatan oksigen lebih banyak. Oleh sebab itu, kebanyakan komponen sel yang tidak penting seperti lisosom tidak terdapat di dalam sel darah merah.

Penyakit Simpanan Lisosom (LSD)

Penyakit LSD merupakan sejenis penyakit genetik dalam kumpulan ralat metabolisme terwaris atau inborn errors of metabolism (IEM). Penyakit LSD terjadi disebabkan oleh ketiadaan atau kekurangan enzim hidrolisis di dalam lisosom.

Secara normalnya, enzim hidrolisis disintesiskan di dalam retikulum endoplasma dan arahan sintesis ini dikodkan di dalam gen yang terdapat di dalam kromosom. Seterusnya, proses transkripsi akan berlaku.

Gen pada asid deoksiribonukleik (DNA) di dalam nukleus akan disalin kepada bentuk asid ribonukleik pengutus (RNA pengutus). Akhirnya, mRNA ini akan bergerak ke retikulum endoplasma untuk memulakan proses translasi, iaitu proses menyahkodkan mRNA tadi kepada bentuk asid amino yang menjadi komponen untuk membentuk enzim hidrolisis.

Dalam keadaan tidak normal, iaitu gen yang mengekodkan penghasilan enzim hidrolitik tersebut mengalami mutasi, RNA pengutus akan bergerak kepada retikulum endoplasma dan akan mensintesis enzim pramatang. Terdapat satu sistem kawal atur di dalam retikulum endoplasma yang berfungsi mengatur enzim pramatang. Hanya enzim pramatang yang normal sahaja akan dibenarkan diangkut ke jasad Golgi, manakala enzim pramatang yang tidak normal seperti cacat atau tidak berfungsi akan dimusnahkan melalui cara endositosis dan autofagi.

Apabila situasi ini berlaku, enzim hidrolisis di dalam lisosom akan berkurangan atau tiada. Makromolekul yang memasuki lisosom untuk didegradasikan akan terus meningkat dan berkumpul dengan banyaknya di dalam lisosom.

Lisosom akan terus membesar lebih daripada saiz biasa disebabkan pengumpulan makromolekul ini dan seterusnya akan bertambah di dalam sel hingga menyebabkan gangguan kepada fisiologi sel tersebut. Keadaan berpenyakit ini dikenali sebagai penyakit simpanan lisosom (LSD) yang bermaksud pengumpulan makromolekul di dalam lisosom disebabkan oleh kekurangan atau ketiadaan enzim hidrolisis lisosom.

Pengelasan LSD

Sehingga kini, penyakit LSD terdiri lebih daripada 50 jenis yang boleh dibahagikan mengikut kumpulan makromolekul yang menimbun di dalam lisosom. Secara amnya, LSD boleh dibahagikan kepada dua belas kumpulan besar, iaitu mukopolisakaridosis, sfingolipidosis, oligosakaridosis, glikogenosis, lipidosis, kecacatan protein bukan enzim, kecacatan protein transmembran, kecacatan enzim lisosom pelindung, kecacatan protein pemprosesan pascatranslasi, kecacatan protein pengangkut enzim lisosom, kecacatan degradasi polipeptida dan seroid lipofusinosis neuron.

Penyakit LSD tergolong dalam kategori penyakit jarang jumpa. Berpandukan penemuan penyelidik dari Institut Penyelidikan Perubatan Malaysia, kadar prevalens atau nisbah seorang penduduk Malaysia yang dianggarkan menghidap penyakit LSD berbanding dengan orang normal ialah satu dalam 231,904 orang ataupun sekitar 147 orang pesakit LSD berbanding dengan 34 juta rakyat Malaysia. Kumpulan penyakit mukopolisakaridosis, sfingolipidosis, oligosakaridosis dan glikogenosis merupakan jenis tertinggi yang dilaporkan di Malaysia.

Bagi penyakit LSD daripada kumpulan mukopolisakaridosis (MPS), terdapat 11 subjenis, iaitu MPS jenis I, MPS jenis II, MPS jenis III (sub subjenis IIIA, IIIB, IIIC dan IIID), MPS jenis IV (sub subjenis IVA dan IVB), MPS jenis VI, MPS jenis VII dan MPS jenis IX. Penyakit LSD dari jenis kumpulan sfingolipidosis pula mempunyai lapan subjenis, iaitu penyakit Fabry, penyakit Farber, penyakit gangliosidosis GM1 (sub subjenis I, II dan III), penyakit gangliosidosis GM2 (sub subjenis Tay Sachs dan Sandhoff), penyakit Gaucher, (sub subjenis I, II dan III), Krabbe, leukodistrofi metakromatik dan Niemann-Pick (sub subjenis A dan B).

Penyakit aspartil glukosaminuria, penyakit fukosidosis, penyakit manosidosis alfa, penyakit manosidosis beta, penyakit Schindler dan penyakit sialidosis tergolong dalam kumpulan oligosakaridosis. Kumpulan penyakit LSD terakhir yang mencatatkan frekuensi yang tinggi dalam kalangan rakyat Malaysia ialah kategori glikogenosis, iaitu penyakit Pompe.

Penyakit LSD dikaitkan dengan faktor genetik dan pewarisan, iaitu hampir semua orang mempunyai kebarangkalian untuk menghidapinya sebanyak 25 peratus hingga 50 peratus sekiranya salah seorang atau kedua-dua ibu bapa merupakan pembawa kepada gen yang bermutasi. Namun begitu, terdapat beberapa jenis penyakit LSD yang sinonimnya dikaitkan dengan etnik, kaum atau rantau geografi.

Sebagai contohnya, penyakit Tay-Sachs dan Gaucher sering kali dikaitkan dengan kaum Yahudi Ashkenazi, manakala penyakit sialidosis dikaitkan dengan penduduk di bandar Salla, Finland. Kaum Yahudi Ashkenazi dan penduduk di bandar Salla ini dilaporkan hanya berkahwin dalam kalangan mereka atau tiada migrasi di dalam sesuatu kawasan geografi tersebut (berkemungkinan faktor halangan geografi seperti di pedalaman) menyebabkan kolam genetik menjadi kecil dan terhad. Keadaan ini meningkatkan lagi peratusan untuk mendapat penyakit LSD.

Berdasarkan data daripada penyelidik di Institut Penyelidikan Perubatan, Kementerian Kesihatan Malaysia, penyakit MPS II dilaporkan mempunyai frekuensi yang tinggi dengan taburan sekata dalam kalangan rakyat Malaysia. Penyakit leukodistrofi metakromatik dan fukosidosis pula dilaporkan tinggi dalam kalangan penduduk peribumi Sarawak, manakala penyakit Pompe tinggi dalam kalangan etnik Cina.

Gejala LSD

Oleh sebab penyakit LSD berkait dengan lisosom, maka gejala dan simptom LSD boleh dilihat pada seluruh badan dan berbilang sistem seperti penglihatan, struktur tulang, neurologi, hematologi dan visera.

Gejala ini boleh dilihat seawal kelahiran untuk mereka yang mempunyai darjah keterukan yang tinggi ataupun sewaktu dewasa bagi kes yang bersifat ringan. Secara amnya, gejala LSD bersifat progresif, yakni bermula dengan gejala yang ringan dan seterusnya akan meningkat seiring dengan peningkatan usia.

Manifestasi visera merujuk pembesaran organ hati dan limpa akibat pengumpulan makromolekul dalam lisosom di dalam sel hati dan sel limpa. Keadaan ini akan menimbulkan kecelaruan dalam sistem hematologi kerana terdapat vakuol besar di dalam sel limfosit sehingga mengganggu fungsi badan. Gejala sedemikian dapat dilihat pada pesakit penyakit Gaucher dan Pompe.

Gejala LSD dalam struktur tulang dapat dilihat kebanyakan pada pesakit mukopolisakaridosis seperti disostosis berbilang, sakit sendi atau perubahan pada sendi, abnormal pada ketumpatan tulang dan nekrosis tulang. Pesakit mukopolisakaridosis jenis IVA pula mempunyai ciri klinikal yang unik. Mereka dapat dilihat menunjukkan gejala kebantutan pada ketinggian, tulang belakang yang bengkok dan leher yang pendek. Sementara itu, pesakit mukopolisakaridosis jenis II pula tidak mampu untuk membengkokkan jarinya disebabkan pengumpulan makromolekul glikosaminoglikan di sendi jari pesakit.

Keabnormalan pada deria penglihatan juga menjadi ciri unik pesakit LSD. Kelegapan dalam penglihatan, terutamanya pada kornea atau kekanta mata, pelibatan penyakit pada retina mata, iaitu sama ada tompok merah sebesar buah ceri ataupun distrofi retina, pembesaran saraf optik, glaukoma dan akhirnya kebutaan adalah gejala yang dihidapi oleh pesakit LSD.

Selain itu, manifestasi tompok merah buah ceri adalah ciri unik bagi pesakit penyakit Fabry, Sialidosis, Tay-Sachs serta Niemann-Pick. Ciri ini hanya boleh dilihat melalui funduskopi oleh pakar optometri.

Sekumpulan penyelidik dari Itali mendapati hampir dua pertiga daripada pesakit LSD menunjukkan gejala neurologi yang signifikan yang bermula dengan kemusnahan saraf neuron yang progresif dan kemerosotan fungsi kognitif kepada sawan, perubahan tingkah laku dan penyakit psikiatri.

Sebagai kesimpulannya, penyakit LSD merupakan satu daripada cabang penyakit jarang jumpa yang tergolong dalam kategori penyakit IEM. Walaupun penyakit LSD diklasifikasikan sebagai penyakit jarang dijumpa dalam kalangan rakyat Malaysia, penyakit LSD ini sebenarnya mungkin biasa dalam kalangan sesetengah bangsa mahupun kedudukan geografi sekiranya diambil secara kolektif.

Affandi Omar, Pegawai Penyelidik, Unit IEM dan Genetik, Pusat Penyelidikan Pemakanan, Metabolisme dan Kardiovaskular, Institut Penyelidikan Perubatan, Institut Penyelidikan Negara.

Dr. Wan Ahmad Syazani Mohamed, Pegawai Perubatan, Unit Pemakanan, Pusat Penyelidikan Pemakanan, Metabolisme dan Kardiovaskular, Institut Penyelidikan Perubatan, Institut Penyelidikan Negara.